基于ACD/Percepta进行先导化合物优化：降低hERG心脏毒性
基于ACD/Percepta进行先导化合物优化：降低hERG心脏毒性
人类Ether-a-go-go相关基因（hERG）编码的蛋白质在心脏动作电位中起着关键作用。hERG阻断可能导致QT间期延长，引发尖端扭转性室性心动过速，甚至危及生命。药物研发中，hERG相关数据已被纳入新药申报，药物监管机构严格审查新药申报中的hERG相关数据。因此，评估化合物的hERG阻断风险并进行结构优化是药物发现过程的重要部分。
通过单位点突变鉴定，hERG通道中的结合位点集中在中心空腔，特别是孔螺旋的 Tyr652 和 Phe656，在结合中发挥重要作用。药物分子中的芳香基团倾向于与 Phe656 发生π-π相互作用；药物的碱性氮原子可与氨基酸残基 Tyr652 形成阳离子-π相互作用；非芳香族疏水结构也可能与相关氨基酸残基产生相互作用。前人总结了hERG抑制剂的构效关系，提出了相应的结构修饰策略降低化合物的hERG心脏毒性。
ACD/Percepta hERG预测模块的应用
在药物开发早期，利用ACD/Percepta预测软件的计算模拟手段，筛选并识别出潜在的hERG通道抑制剂，有效降低研发后期成本和风险。ACD/Percepta可预测化合物的物理化学性质、ADME性质和毒性性质，包括hERG抑制性质预测，帮助研究人员快速、准确评估化合物潜在的hERG抑制风险，并指导先导物的结构优化。
最新版本的ACD/Percepta中，hERG预测模块的训练集增加至9400个化合物，并增加了hERG IC50定量预测功能。软件内置的GALAS模型和PhysChem模型表现良好，用户可通过输入实验数据进行GALAS模型再训练，提高预测准确性。
案例介绍
制药公司ANGELINI PHARMA报道的文章中，发现了一个GSK-3β抑制剂——化合物1，具有理想的疗效和生物活性，但hERG钾通道亲和力较高。通过结构优化，降低了亲脂性和碱性，化合物14不仅保留了活性，也降低了hERG心脏毒性。优化思路包括保留关键的1H-吲唑-3-甲酰胺结构骨架，替换侧链以降低脂溶性和碱性。
优化后，化合物14的hERG抑制活性显著降低，logP和pKa预测结果也降低。ACD/Percepta预测模型验证了优化效果，Percepta GALAS模型和Physchem模型分别给出了化合物1和14的预测结果，与实验数据一致。
总结
通过先导物的结构优化案例，展示了Percepta软件在药物研发早期对化合物进行有效、准确预测的能力。该软件指导研发人员识别具有潜在hERG抑制风险的化合物，结合结构优化设计功能，探索更大的化学空间，发现成药性更好的候选结构，降低药物研发成本和失败率。
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